В 1947 году Фазиль Искандер окончил русскую школу в Сухуме с золотой медалью, поступил в Московский библиотечный институт, в 1951 году перевелся в Литературный институт имени А. М. Горького, который окончил в 1954 году. Работал в газетах Курска и Воронежа, в 1956 году вернулся в Сухум, работая редактором в абхазском отделении Госиздата. После женитьбы с 1962 года постоянно жил в Москве.

Первые поэтические произведения  Искандера датированы 1952 годом, первая публикация прозы последовала в 1956 году в журнале «Пионер». Первый сборник стихов Искандера «Горные тропы» вышел на русском языке в 1957 году в Сухуме. В 1962 году были опубликованы два рассказа в журнале «Юность». Печатался в журналах «Литературная Абхазия», «Новый мир», «Неделя». В 1966 году в журнале «Новый мир» была опубликована дебютная повесть писателя — «Созвездие Козлотура», которая вывела Искандера в первый ряд советской литературы.

В 1979 году писатель принял участие в неподцензурном альманахе «Метрополь» (повесть «Маленький гигант большого секса»), изданном в США, в результате до середины 1980-х годов практически не печатался. Во время перестройки началось активное издание старых и новых произведений, вышла философская сказка в жанре антиутопии «Кролики и удавы» (в 1987), роман-эпопея в новеллах «Сандро из Чегема» (в 1989), и многие другие. В течение 1990-х годов выпускались четырёхтомное (Москва, 1991) и шеститомное (Харьков, 1997) собрания сочинений писателя. В начале 2000-х годов выходили новые книги Искандера — «Ночной вагон», «Где зарыта собака», было опубликовано десятитомное собрание сочинений. Произведения неоднократно экранизировались, а также инсценировались в театре.

Проза и поэзия Ф. Искандера образуют художественное единство, обусловленное постоянными мотивами и персонажами, пересекающимися сюжетами, обострённым вниманием к нравственному содержанию. Действие преимущественно происходит в Абхазии (Мухус  – Сухум, Чегем)

Себя Искандер называл «безусловно русским писателем, много воспевавшим Абхазию».

Краткий период перестройки оказался для Фазиля Искандера временем максимальной общественной активности, небывалыми были и тиражи его произведений. Новые публикации последовали уже в конце 1985 года. В 1986 году два сборника («Один день Большого Дома» и «Праздник ожидания праздника») вышли 300-тысячным тиражом. В 1987 году вышел впервые за много лет сборник стихотворений «Путь». В 1988 году Книжная палата выпустила 100-тысячным тиражом «Кроликов и удавов». В 1989 году был полностью издан «Сандро из Чегема» — в трёх томах. Наиболее массовым оказалось 800-тысячное издание «Стоянки человека» в 1991 году.  

К 60-летнему юбилею он был награждён Государственной премией ССС.

Общественная активность Ф. Искандера в 1986—1991 годах началась со встреч с читателями, организатором многих из которых стал Станислав Рассадин — постоянный рецензент писателя на протяжении четверти века. В 1986 году Фазиль Абдулович вошёл в состав правления Союза писателей.

В 1987 году писатель смог совершать длительные зарубежные поездки без сопровождения компетентных органов. Во время первого путешествия в Нью-Йорк в 1987 году произошло знакомство с А. Генисом. В марте 1988 года под Копенгагеном была созвана официальная конференция, на которой обменивались мнениями советские и эмигрантские писатели. В противоположность крайней политизированности форума, Искандер едва ли не единственный пытался говорить о писательском предназначении и о «вечном». В 1990 году всё семейство Искандер было приглашено Норвичским университетом на симпозиум к столетию Бориса Пастернака. В мероприятиях принимали участие Наум Коржавин и Булат Окуджава; Искандер и Окуджава были приняты почётными докторами университета.

В 1989 году Фазиль Искандер был избран  от Абхазии делегатом Съезда народных депутатов.

В 1992 году Фазиль Искандер разделил с Олегом Волковым Пушкинскую премию фонда Тёпфера (40 000 немецких марок). В том же году была создана президентская комиссия по помилованиям, в составе которой работали Булат Окуджава, Аркадий Вайнер, Александр Бовин и другие. В состав комиссии вошёл и Фазиль Искандер, полученный опыт нашёл отражение в сюжетах нескольких его произведений (например, эссе «Мини-убийца. Писатель не отказался от своей гражданской позиции и либеральных взглядов, последовательно призывал остановить войну в Чечне, подписав «Письмо ста» 1996 года.)

В 1990-е годы Фазиль Искандер приобрёл статус прижизненного классика. К 70-летию, 75- и 80-летию он был награждён орденом «За заслуги перед Отечеством», к 65-летию и 85-летию получил Государственные премии Российской Федерации, а в один год — 2011 — был удостоен Премии правительства России, премий «Большая книга» и «Ясная Поляна». Выдвигали его и на Нобелевскую премию: в 2012 году — от инициативной группы, а в 2013 году  – от Русского ПЕН-центра.  

Не меньше чтили его и в Абхазии - он был старейшиной абхазской диаспоры в Москве.

Фазиль Абдулович Искандер скончался от острой сердечной недостаточности 31 июля 2016 года у себя на даче в подмосковном Переделкино на 88-м году жизни.

В 2009 году Банк Абхазии выпустил посвящённую 80-летию Фазиля Искандера памятную серебряную монету из серии «Выдающиеся личности Абхазии», номиналом 10 апсаров. В 2019 году Банк Абхазии выпустил серию из шести серебряных памятных монет, посвящённых героям Фазиля Искандера — старику Хабугу, Сандро из Чегема, буйволу Широколобому, чегемскому молельному дереву, мальчику Чику и героям повести «Кролики и удавы». Автор эскизов всех монет – художник Батал Джапуа.

В честь Ф. А. Искандера астроном Крымской астрофизической обсерватории Людмила Карачкина назвала астероид (5615) Iskander, открытый 4 августа 1983 года.

Ещё при жизни писателя в 2014 году его именем  была названа бывшая московская библиотека семейного чтения №185 (переименована в библиотеку № 202 «Культурный центр Фазиля Искандера») на Кастанаевской улице.

В 2017 году имя Фазиля Искандера было присвоено Государственному русскому театру драмы в Сухуме.  Его именем названа и сухумская улица,  где он жил в детстве.  

По мотивам произведений Искандера было снято множество фильмов. Среди известных экранизаций — картина Юрия Кары "Воры в законе" (1988), в основу которой легли рассказы "Чегемская Кармен" и "Бармен Адгур". В 1989 году вышло сразу два фильма по произведениям Искандера: картина "Созвездие Козлотура" и лента "Пиры Валтасара, или Ночь со Сталиным" — экранизация новеллы "Пиры Валтасара" из цикла "Сандро из Чегема". В 1992 году был снят фильм "Маленький гигант большого секса" с Геннадием Хазановым в главной роли. Картина стала экранизацией новеллы Искандера "О, Марат! ".

 В 2021 г. режиссер Аслан Галазов снял фильм  «Детство Чика».